ADCs（抗体薬物複合体）は、オンコロジー（腫瘍学）で最も急速に拡大している治療法の一つであり、11種類のADCsが承認され、200種類以上が開発中です。今回は腫瘍内科医であり、ダナファーバーがん研究所の研究員としても働く Paolo Tarantino 氏による、ADCsの進展に備えて知っておくべき10の事実をご紹介します。

ADCs are among the most rapidly expanding treatment modalities in oncology, with 11 ADCs approved and >200 in active development.

Here’s 10 facts to know to prepare for the rise of ADCs🧵

— Paolo Tarantino (@PTarantinoMD) September 19, 2024

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1. 最初の名称は「免疫複合体」でした

抗体に化学療法薬を結合させた最初の名称は「免疫複合体（immuno-conjugates）」でした。例: [PubMedの参考資料](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2162255/) または [ASCOの資料](https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2000.18.11.2282)

この名称は徐々に「抗体薬物複合体（antibody-drug conjugates）」へと進化し、現在では広く使用されています。

2. ADCの最初の臨床試験は1980年代に実施された。

ADCの最初の臨床試験は1980年代に実施されました。最初のADCが承認されるまでに20年、2番目のADCが承認されるまでにさらに10年かかりました。対照的に、過去5年間で8つの新しいADCが承認され、今後もさらなる承認が見込まれています。

3. ADCは3つの成分で構成されている

ADCは3つの成分（抗体、リンカー、ペイロード）で構成されていますが、それらが分子量に与える影響は非常に異なります。ADC分子の90%以上は抗体が占めており、リンカーやペイロードの成分はその重さのごく一部に過ぎません。

4. 1回の投与後、総ADC量の1%未満しか腫瘍に到達しない

1回の投与後、総ADC量の1%未満しか腫瘍に到達しません。残りのADCはほとんどが健康な臓器に分布し、分解されて排泄され、腫瘍細胞に結合することはありません。

5. 承認されたすべてのADCは、2～8の薬剤-抗体比を持つ

承認されたすべてのADCは、2～8の薬剤-抗体比（DAR）を持っています。DARが高いほど、薬剤はより疎水性になり、安定性が低下し、薬物動態プロファイルが悪化することが多いです。

6. 承認されたすべてのADCは循環中に完全に安定していない

承認されたすべてのADCは循環中に完全に安定しておらず、ペイロードやリンカーの分離が投与後に絶えず発生します。一部の薬剤-リンカーは血漿タンパク質と共有結合し、ペイロードの半減期を延ばす複合体を形成することがあります。

7. ADCの多くの承認はバイオマーカーに基づいていない

例えば、Trop2 の発現は SG に、Nectin4 の発現はEVに、また組織因子の発現はTVに必須ではありません。今後の承認が見込まれる2つの ADC（Dato-DXd、HER3-DXd）も、ターゲットをバイオマーカーとして使用することはないでしょう。

8. 中国では承認されているが、FDAでは承認されていないADCが1つある

それは HER2+ 胃がん治療用の disitamab vedotin（RC-48）です。この薬剤は現在、西側諸国で第3相試験中で、将来的にFDAやEMAによっても承認される可能性があります。

9. 規制承認に至った多くのADCの特徴

規制承認に至った多くのADCは、主に小規模から中規模のバイオテク企業（多くはアジア出身）によって最初に開発され、その後、大手製薬企業（多くはEUや米国の企業）によって数十億ドルの取引で買収され、開発が進められました。

10. 現在、臨床開発中のADCは200種類以上ある

そのうち100種類以上はトポイソメラーゼ1阻害剤をペイロードとしており、次に多いのは微小管阻害剤（auristatins / maytansinoids）、3番目はDNAアルキル化剤です。