2024年11月25日、Alector (ALEC) が ABBV (アッヴィ) と共同で開発を進めていたTREM2に対するモノクローナル抗体「AL002」の第2相試験の失敗が発表された。
– 早期アルツハイマー病患者を対象としたAL002 INVOKE-2フェーズ2試験の結果および最新情報を発表
この治療法は、脳内の免疫細胞の活性を調節する上で重要な役割を果たす TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) を標的としており、アルツハイマー病を対象としていた。
同日には、バイオ投資家の間でも話題となっていた Cassava Sciences (SAVA) の第3相臨床試験トップラインデータが発表されあ、主要評価項目を満たさなかった。
– Cassava Sciences の第3相臨床試験トップラインデータは主要評価項目を満たさなかった
Cassava Sciences は、軽度から中等度のADを対象としたシムフィラムの第3相ReThink-ALZ試験のトップライン結果が、事前に指定された共同主要評価項目、副次的評価項目、探索的バイオマーカー評価項目のそれぞれを満たさなかったと発表した。
このニュースを受けて、市場のセンチメントも盛り下がっていたアルツハイマー系のパイプラインを持つ臨床バイオ企業の株価は続落した。この2つのアルツハイマー系の治療薬開発の失敗は、神経科学および神経学分野、特に神経変性疾患とてんかんに対する医薬品開発の課題を反映しています。
1. TREM2候補とアルツハイマー病の課題
Alector のTREM2候補の失敗は、アルツハイマー病（Alz）の有効な治療法を開発することがいかに難しいかを浮き彫りにしています。
TREM2の終焉
TREM2を標的とした治療法は、神経変性に対抗するためにミクログリアの活動を調節することを目的としていますが、アルツハイマー病の病態の複雑性により、臨床試験が予期せず失敗に終わることも少なくありません。
アルツハイマー病が「難題」である理由
アルツハイマー病の生物学は、非常に多因子性です（アミロイド斑、タウタンパク質の凝集、炎症、シナプス機能不全など）。
第2相試験（P2）で良好なデータが得られたとしても、患者集団や疾患の進行にばらつきがあるため、第3相試験（P3）や承認申請試験での成功を予測することは非常に困難です。
規制上のハードルや確かな成果（認知機能の改善）が求められることから、アルツハイマー病の薬剤開発は医学の分野でも最も困難なもののひとつとなっています。
2. 神経変性疾患におけるより広範な課題
神経変性（アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺)、これらの疾患は、その複雑性と治療抵抗性で悪名高い。
ハンチントン病（HD）
遺伝子診断の精度向上により、病因に基づいた治療開発のアプローチが可能になり、取り組みの焦点が絞りやすくなった。しかし、依然として治療法は存在せず、進行を遅らせたり症状を根本的に改善する薬剤の開発は成功していない。
現在は、病因に関わる特定の遺伝子やタンパク質（例: mHTT）の抑制を目指した治療法が進行中であるが、臨床試験の成功率は低く、課題が多い。
ALS および FTD
進行が速く、きわめて多様性に富む疾患であるため、臨床試験のデザインやエンドポイントの選択が難しい。ALSでは運動ニューロンの変性が中心で、症状の進行が急速である一方、FTDは前頭側頭葉の変性により認知や行動の変化が顕著となる。
このような多様な臨床像のため、治療薬の効果を測定する指標を統一するのが難しい。また、患者の状態が急速に悪化するため、試験期間内に明確な効果を示すことが求められるが、これは新薬開発のハードルをさらに高くしている。
現状では症状を緩和する薬剤が一部承認されているものの、病気の進行を食い止める治療法は未だ確立されていない。
投資家リスク
「神経領域」は、臨床試験のコストが高額で成功確率が低いことから、企業を破綻に追い込むことで知られている。初期の有望な兆候が後期臨床試験で有意な臨床結果に結びつかないことが多く、投資家が大きな損失を被る結果につながります。
3. 精神疾患適応：やや取り組みやすい
精神疾患、うつ病、不安障害、双極性障害などの適応は、より取り組みやすいと考えられています。その理由は以下の通りです。
臨床エンドポイントが確立されている（例：うつ病尺度）。神経変性疾患と比較して、基礎となる生物学が複雑ではない。しかし、大規模でよく計画された臨床試験でも、プラセボ効果によって結果が大きく歪められる可能性があるため、精神疾患の適応症は依然として予測が困難です。
注意点
精神疾患の臨床試験の中には、第2相試験では優れたデータが示されるものの、より大規模な登録試験ではそのデータが維持されないものもあります。患者の反応のばらつきが大きいことは依然として大きなハードルとなっています。
4. てんかん： 「小さな希望の光」
てんかんがより管理しやすそうに見える理由、てんかんの臨床試験は、発作の減少が明確で測定可能なエンドポイントであるため、より単純であることが多い。
初期のデータは、疲弊した神経系投資家たちに「希望の光」をもたらす可能性がある。てんかん領域での成功（例えば、EpidiolexのGWPH）は、この領域で承認を取得することが可能であることを示している。
リスクに注意
てんかん治療薬は安全性に関する懸念に直面することが多く、毒性学（tox）で問題が生じると、有効性のシグナルが影を落とす可能性があります。
てんかん領域は非常に競争が激しく、多くの確立された治療法やジェネリック医薬品が存在します。ヒトデータのないてんかん治療企業への投資はリスクが高いです。前臨床試験での成功は、ヒト臨床試験では再現できないことがよくあります。
5. 神経科学分野への投資家への教訓
ハイリスク・ハイリターン、神経科学は、最も困難な医薬品開発分野のひとつであり、以下のような特徴があります。
・長期にわたる開発期間
神経科学の疾患（例：アルツハイマー病、ALS、ハンチントン病など）は、その複雑な病因と進行過程により、標的の特定から治療薬の承認までに多くの時間を要します。10年以上の開発期間が一般的で、途中で多くの課題に直面することが避けられません。
・高い失敗率
他の疾患領域と比較しても、神経科学分野の臨床試験の成功率は著しく低いです。フェーズ2で有望なデータが出たとしても、フェーズ3試験で効果が確認できないケースが頻繁にあります。
さらに、疾患の多様性と治療効果の測定が難しい点が、開発をさらに複雑化しています。
・莫大な資金コスト
長期にわたる試験と、高度な技術や設備が必要なことから、神経科学分野の研究開発には莫大な資金が必要です。特に、成功が保証されない初期段階での大規模投資は、資金繰りやリスク管理を難しくします。
・投資家への具体的な教訓
初期試験（特にオープンラベル試験）の良好な結果だけで過剰に期待するのは危険です。厳格なプラセボ対照試験や後期試験での再現性が確認されない限り、投資判断を急ぐべきではありません。
神経科学分野は競争が激しく、既存の治療法や他社の開発プログラムとの差別化が重要です。独自のメカニズムや明確な競争優位性を持つ企業に焦点を当てることが必要です。
1つの企業やプロジェクトに資金を集中させるのではなく、複数のパイプラインや異なる分野への分散投資を検討してください。神経科学分野への投資は、ポートフォリオ全体でリスクを管理する戦略が求められます。
神経科学分野では、成功が見込める場合でも、成果が出るまでに長い時間がかかります。短期的な利益を期待せず、長期的な投資計画を立てることが重要です。
アルツハイマー病やパーキンソン病など、高齢化社会において患者数が増加している疾患は、大きな市場規模を持つ一方で、規制や保険適用などの障壁も存在します。対象疾患の市場環境を慎重に分析することが必要です。
回避すべき危険信号
– プラセボ対照試験の結果なしにオープンラベルデータのみに依存する企業
– 臨床試験前のプログラムのみで、特にてんかんのように競争の激しい分野で臨床応用が不確実なもの
– 競争市場における差別化の欠如。
機会
以下を備えた企業を探す。
– メカニズムの理解が深く、検証済みのターゲット
– 大手製薬会社との提携または共同開発契約
– 競争の少ない分野における差別化された資産
結論
この記事は、神経科学分野への投資の危険性と、規律ある慎重なアプローチの重要性を強調するものです。アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、家族性パーキンソン病などは、最も科学的に困難な分野の例です。
一方、精神疾患やてんかんは、より単純なアプローチが可能であるが、依然としてリスクは大きい。投資家にとって、「神経科学の死の山」を乗り越えるためには、初期データの慎重な評価、競合他社とのポジショニング、臨床開発計画の評価が不可欠です。
結論は明らかで、慎重に、批判的に、そして誇張や不完全なデータに惑わされないことが重要です。